신경전달물질
대다수의 시냅스 전달은 시냅스 전 말단에서 방출되는 화학전달에 의한다.
어떤 특정 시냅스에 관여하는 전달물질의 본질을 규명하기가 그리 용의하지 않지만 어떤 물질을 전달물질로 인하기 위하여 다음의 네 가지 범주의 요건들을 모두 충족시키지 않으면 안된다.
① 시냅스 전 뉴런은 그 물질을 함유하고 있으며 또한 그 물질을 합성할 수 있어야 한다.
② 시냅스 전 축색이 자극을 받으면 그물질이 방출되어야 한다.
③ 시냅스 후 세포에 그 물질을 작용시키면 정상시의 전달과 같은 효과가 발휘되어 야 한다.
④ 그 물질의 시냅스 후 세포에 대한 작용은 시냅스 전달에서처럼 경쟁적 저해제의 영향을 받아야한다.
지금까지 잘 알려진 전달물질은 아세틸콜린이며 이는 척추동물의 운동 신경 말단에서, 척추동물의 자율신경의 부교감신경의 전후 말단에서 그리고 척추동물을 중추신경계의 어떤 뉴런의 시냅스 전 말단에서 방출된다. 아세틸콜린은 이밖에 연체동물의 중추신경계의 어떤 세포와 절지동물의 감각뉴런을 위시한 여러 가지 무척추동물의 뉴런에도 전달물질의 작용을 한다.
(1)-1. 아세틸콜린
아세틸 콜린(acetylcholine, Ach)은 작은 분자의 전달물질인데 유사한 화합물의 무리에 속하지 않는 독특한 화합물이다. Ach를 전달물질로 이용하는 시냅스는 니코틴(nicotine)에 의해서 봉쇄하는 종류와 무스가린 에 의해서 봉쇄되는 종류로 구분되어왔다. 따라서 전자를 니코틴성 콜린 작동성 시냅스(nicotinic cholinergic synapse), 후자를 무스카린성 콜린 작동성 시냅스(muscarinic cholinergic synapse) 라 부르고 있으며 신경근 접합부는 니코틴성 시냅스이다. 신경근 접합부에서 운동 뉴런의 전달물질로 작용하는Ach의 기능에 관해서는 자세히 알려져 있다. 아세틸콜린은 신경말단에서 콜린 아세틸기전달효소에 의해서 콜린과 아세틸 CoA로부터 합성된다. 합성된Ach는 포잔되어 수송, 방출된다. 방출된 Ach는 시냅스 후 수용체와 작용하고 시냅스 전 수용체와도 작용한다. 그러나 Ach는 시냅스틈에 있는 아세틸콜린에스테르 가수분해효소(acetylcholinesterase)의 작용을 받아 아세트산과 콜린으로 신속히 가수분해 되므로 Ach가 작용할 기간은 아주 짧다. 이때 생긴 콜린은 시냅스 전 말단으로 재 흡수되어 Ach를 합성하는 데 다시 쓰인다. Ach가 채널 단백질에 직접 결합하고, 시냅스틈에서 재빨리 가수분해 되는 일은 골격근의 운동을 조절하는 따위의 신속한 활동을 하기에 적합하도록 적응한 것으로 볼 수 있다.
니코틴성 시냅스와는 달리 무스카린성 시냅스는 시냅스 작용이 완만하고 물질대사나 기타의 요인과 관련이 깊은 부위에서 특징적으로 발견된다. 예컨데 자율신경절, 심장근, 평활근으로 들어가는 운동신경의 시냅스와 중추신경계의 어떤 부위에서 방견된다. 이러한 시냅스에서는 시냅스 전 기적은 동일한 기본 단계를 거치지만 시냅스후 기작은 콜린작동성 시냅스와는 다르다. 즉 Ach는 채널 단백질과는 판이한 무스가린성 수용체 분자와 결합한다. 이 무스가린성 수용체는 세제에 용해되지 않으므로 전통적인 생화학적방법으로 그 분자 구조를 밝히는 일은 지지부진하였다. 그러나 최근에 Shosaku Numa연구에서에서 돼지 뇌에 있는 무스카린성 콜린 작동성 수용체의 cDNA가 클로닝 되고 발현된 바 있다. 그 폴리펩티드는 460개의 아미노산으로 구성되어 있으며 분자량은 51kDa이었다. 소수성 부위를 분석해 본 결과 막에 걸치는 토막이 7개인 것으로 추정할 수 있었다. 이 mAchR의 아미노산 서열이 시각 단백질인 로돕신과 β-아드레날린 작동성수용체의 아미노산 서열과 고도의 상동성을 보이는 사실은 뜻하지 않은 관심을 모으기에 족했다. 따라서 아 단백질들이 비록 지금은 서로 다른 기능을 가지고 있으나 원래는 공통의 유전자에서 비롯되었을 것으로 추정할 수 있다.
Ach의 결합부의는 아직 잘 밝혀져 있지 않으나 여러 가지 리간드에 대한 친화성의 차이와 시냅스 후 세포에 미치는 효과의 차이에 기준을 두어 여러 가지 종류의 수용체가 구분되고 있다. 무스커린성 수용체에 의한 반응은 완만한데 그 이유는 수용체 분자가 2차 정량계를 매개로 하여 이온채널과 연관을 맺고 있기 때문이다. 여러 가지 종류의 신경, 근육, 샘세포에서 수용체의 자극에 대한 반응이 G 단백질의 활성화(뇌), cAMP 생성의 억제(심장), cGMP 생성의 촉진 그리고 이노시톨 인산 전환의 증가(샘)와 연관되는 것으로 밝혀지고 있다. 이러한 반응의 결과 발생한 2차 전령은 앞에서 설명한 여러 가지 작용을 일으킨다. 예컨데 막 채널 단백질을 인산화 시켜 전기적 반응을 초래하거난 막단백질이나 세포질 단백질을 인산화 시켜 장기적인 물질대사의 변화를 초래하기도 한다. 그 채널이 닫히면 세포를 더욱 흥분하기 쉽게 만든다. G 단백질은 이밖에 아데닐 고리화효소를 조절함으로써 cAMP의 생성을 조절하며 cAMP는 대개의 경우 Ca+2채널이 K+채널에 대한 효과를 보충하도록 Ca+2 채널을 조정한다.(즉, Ca+2채널이 닫히면 K+채널이 열리기가 더욱 어려워진다). 지금까지 이해를 돕기 위해서 니코틴성 시냅스와 무스카린성 시냅스를 별개의 것으로 취급하였으나 이들 두 가지 수용체는 섞여있기 때문에 뉴런은 좀 더 복잡한 반응을 나타낸다. 이에 더해서 어떤 무스카린성 시냅스에서는 Ach의 반응을 조정할 수 있는 VIP와 같은 펩티드가 같이 방출될 뿐 만 아니라, 시냅스 전 말단에서는 시냅스 전 방출과정을 조정할 수 있는 이른바 자기수용체가 존재하기 때문에 뉴런의 반응은 더욱 복잡해진다.
(2) 니코틴성 콜린작동성 시냅스.
① 세포체나 시냅스 말단에서 콜린 아세틸기전달효소의 촉매작용에 의해 아세트산 과 콜린으로부터 아세틸콜린이 합성된다.
② 합성된 Ach는 시냅스 주머니로 수송되어 저장된다.
③ Ach는 엑소시스트에의해서 또는 직접 세포액으로부터 방충되어 시냅스틈으로 확산된다.
④ Ach는 니코틴성 콜린작동성 수용체 분자와 결합한다. 그러면 채널이 열려서 양 이온이 내부로 유입하여 막을 탈분극 시킨다.
⑤ Ach가 시냅스 전 수용체와 결합한다.
⑥ 아세틸콜린에스테르 가수분해효소에 의해서 Ach가 아세트산과 콜린으로 가수분 해된다.
⑦ 콜린이 시냅스 전 말단으로 재 흡수된다.
(3) 무스카린성 콜린작동성 시냅스.
① Ach의 합성
② Ach의 수송과 저장
③ Ach의 방출<혈관활성 장펩티드 따위 펩티드와 더불어 방출된다.>
④ Ach가 M1시냅스후수용체와 결합하면 G단백질이 활성화되어 K+채널은 직접 조정하게 된다. 이와는 별도로 G 단백질의 조정을 받은 cAMP 2차 전령계는 채널에 보조적인 영행을 미친다. 그림에서 M2수용체로 표시한 다른 종류의 mAChR은 IP3 2차 전령계와 연관을 맺고 있다. 이들 M1,M2 수용체는 특이한 시냅스에서는 다른 2차 전령게와 연관을 맺기도 한다.
⑤ Ach는 아세틸콜린에스테르 가수분해 효소에 의해 가수분해 된다.
(1)-2 생리활성 아민류 (모노아민)
아민기를 가지고 있는 분자들 중에서 혈소판에서 신경까지 다양한 세포에 영향을 미치는 것들을 생리활성 아민류 혹은 모노아민 이라 한다. 이들은 다시 몇 가지로 나뉘는데 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린) 세로토닌 또는 5-히드록시트립타민(5-HT) 히스타민 등이 있다. 이들 중 신경계에서 중요한 작용을 하는 종류들에 대해서 알아보기로 하겠다.
① 아드레날린 작동성 시냅스
노르에피네프린(NE) 또는 에피네프린(E)을 전달물질로 이용하는 시냅스를 아드레날린 작동성 시냅스라고 부른다. 신경계에서는 NE가 가장 보편적 전달 물질이기 때문에 교감신경계의 신경절 세포의 주류를 이루며 척추동물 뇌에 있는 청색반점 신경세포의 신경전달 물질이기도 하다.
카테콜아민의 합성은 신경세포가 혈액으로부터 받아들인 아미노산 티로신(Tyr)으로부터 시작되며, NE의 합성은 신경세포체나 시냅스 말단에서 이루어진다. 합성된 NE는 주머니에 포장되어 저장 풀로 수송되며, 그 후 탈분극과 Ca2+의 유입에 따라 엑소시스트에 의해 방출된다. 방출됨과 동시에 α1-아드레날린 작동성 수용체라고 부르는 시냅스 후 수용체에 작용을 미치게 된다. NE의 가장 중요한 작용으로는 2차 전령을 매개로 하여 Ca 채널에 영향을 미치는 일이며 이밖에 방출된 NE는 주로 시냅스 전 말단에 분포되어 있는 α2 수용체에도 작용한다. NE의 작용을 받은 α2 수용체는 2차 전령과 단백질 인산화를 통해 K+ 채널의 여닫이의 변화를 위시해서 시냅스의 상태를 다양하게 조절한다. 이 작용은 G 단백질의 직접 작용에 의해 일어나기도 하며 시냅스 전 말단 내의 NE의 수준은 효소에 의한 분해 또는 불활성화에 의해 조절되고 이러한 작용은 NE가 시냅스전 말단으로 재흡수 됨으로써 종결된다.
아드레날린 작동성 수용체의 다른 한 가지는 β수용체이다. α수용체와 다른 점은 β수용체는 주로 시냅스 후 작용을 나타내며 cAMP 2차 전령계와 연계되어 있다는 점이며 이 계의 작용은 시냅스 후 세포의 막전도도를 감소시켜 활동전위가 발생하지 못하도록 억제하는 일이다. 이러한 β수용체의 작용은 세포종류에 따라 다르게 나타나는데 심장세포에서는 NE와 E는 주로 β수용체와 cAMP를 통해서 작용하지만, 배측근 신경절 뉴런에서는 α수용체와 DAG를 통해서 작용한다.
② 도파민 시냅스
도파민 작동성 시냅스가 흥미의 대상이 되고 있는 까닭은 1960년대 항정신병약들은 공통적으로 뇌의 도파민 작동성 시냅스에서의 전달을 방해하는 효소가 있다는 증거 때문이었다. 최근의 연구에 의하면 항정신병약의 일차적 작용은 D2 수용체와 결합하여 이를 봉쇄하는 것이라고 한다. 이러한 봉쇄작용과는 대조적으로 DA의 작용을 증가시키거나 이와 유사한 작용을 하는 암페타민 따위 DA 효연제들은 정신분열병 같은 행동을 유발할 수 있다고 알려져 있다. 따라서 정신분열증은 뇌에서 DA 뉴런의 지나친 활동에 의한 것이라고 보는 견해는 타당성이 있는 것이다.
이러한 DA의 저장과 방출 기작은 앞에서 설명한 NE의 기작과 유사하다. DA는 두 가지 종류의 수용체에 작용하는데 두 가지 모두 아델린 고리화효소-cAMP 2차 전령계와 연관되어 있다. D1-수용체가 자극을 받으면 시냅스 후 뉴런의 cAMP 수준이 증가하고, D2-수용체가 자극을 받으면 cAMP 수준이 감소한다. 이러한 DA의 작용은 대개 재흡수에 의해서 종결되며 분해와 불활성화의 기작은 NE의 경우와 유사하다.
③ 세로토닌 시냅스
세로토닌(5HT)은 카테콜 고리 이외에 끝에 아민기가 있는 알킬기를 가지고 있는 인돌 고리를 하나 더 가지고 있는 점이 카테콜아민과 다르다. 5HT의 전구체는 트립토판이며 이는 혈류로부터 받아들여진다. 합성된 5HT는 주머니에 저장되고 다른 생리활성 아민류와 같은 기작으로 방출된다. 세로토닌 수용체는 5HT와 중추신경 촉진제인 스피페린중의 어느 것과 선택적으로 결합하는지에 따라서 5HT1 수용체와 5HT2 수용체로 구분한다. 5HT1 수용체는 G 단백질과 K+과 Ca2+ 채널을 조절하는 cAMP 2차 전령계와 연계되어 있다. 5HT의 자기수용체는 그 근거가 희박하고 재흡수는 5HT의 작용을 종식시키는 중요한 기작으로 믿어지고 있으며 분해는 시냅스 전 말단에서 일어난다.
④ 그 밖의 생리활성 아민류
노르에피네프린과 밀접한 관련을 맺고 있는 에피네프린은 노르에피네프린의 말단의 아민기의 수소가 메틸화된 구조이다. 에피네프린은 주로 부신 수질에서 생성되며 '분노 또는 공포'와 같은 스트레스 반응 동안에 방출되는 호르몬으로서 혈액을 타고 순환하는 중요한 호르몬이다. 모노아민에 속하는 히스타민은 혈류에서 받아들인 히스티딘으로부터 합성된다.
히스타민은 일차적으로 비만세포에서 발견되는데 비만세포는 알레르기의 원인물질이 되는 이른바 알레르겐에 대한 반응의 일부로 히스타민을 방출한다. 히스타민 수용체는 거의가 시상하부에서 발견되며 수용체의 종류는 여러 가지 발견되고 있는데 그 중의 한 가지는 신피질과 해마에 자리 잡고 있으며 자극을 받으면 신경의 물질대사가 변하게 되는데 이러한 변화는 cAMP에 의해 조정되는 것으로 믿어지고 있다.