오토파지(자가소화작용)

오토파지(자가소화작용)

2016년 노벨 생리의학상, 세포 속 청소부의 정체를 밝히다

2016년 노벨생리의학상 수상자, 오스미 요시노리 교수 <출처: Illustration: Niklas Elmehed. Copyright: Nobel Media AB 2016>

2016년 노벨생리의학상 수상자, 오스미 요시노리 교수 <출처: Illustration: Niklas Elmehed. Copyright: Nobel Media AB 2016>

2016년 노벨생리의학상은 세포 내 재활용 시스템이라고도 불리는 오토파지 현상(autophagy, 자가포식)의 원리를 밝힌 일본 도쿄공업대 오스미 요시노리 명예교수에게 돌아갔다.

 2010년 체외수정 기술 개발로 노벨생리의학상을 수상한 로버트 에드워즈 교수 이후 오랜만의 단독 수상이다.

세포 내 청소부 역할을 하는 오토파지

오스미 교수는 오토파지 분야의 개척자인 것은 물론, 많은 후학들을 배출해 오토파지 연구 발전에 크게 기여했다. 그의 제자들은 오토파지 연구를 이어받고 확장해 지금까지도 활발히 연구하고 있다. 이렇게 형성된 인프라 덕분에 일본은 오토파지 연구에서 세계적으로 가장 앞서 있다.

오스미 교수는 오토파지가 세포 내에서 ‘청소부’ 역할을 한다는 사실뿐만 아니라, 당시 이미 학계에 알려져 있던 단백질 분해 분자인 프로테아좀만으로는 설명하기 어려웠던 세포 내 기작까지 속 시원히 밝혀냈다. 당시 아무도 인정해주지 않던 분야였지만 자기 소신과 신념을 바탕으로 꾸준히 연구한 성과가 빛을 발했다.

일본 도쿄공업대 오스미 요시노리 명예교수

효모에서 관찰한 ‘스스로 먹는’ 청소

오토파지는 세포 내에서 더 이상 필요 없어진 구성요소나 세포 소기관을 분해해, 다시 에너지원으로 재생산하는 현상이다. 그리스어로 ‘자기’를 뜻하는 auto와 ‘포식’을 뜻하는 phagein을 합친 말로 ‘스스로 먹는다’는 뜻이다.

오토파지라는 이름은 1960년대에 벨기에의 생화학자 크리스티앙 드 뒤브가 붙였다. 그는 세포 소기관인 라이소좀을 현미경으로 관찰한 뒤, 그 안에 들어 있는 세포 구성성분과 소기관이 분해되는 현상을 발견했다. 그는 내용물을 분해하기 위해 이들 구성성분이 자가소포체 형태로 라이소좀까지 배달되는 모습도 발견했다. 하지만 당시까지만 해도 이 현상이 어떻게, 왜 일어나는지 전혀 알 수 없었다. 오토파지를 직접 눈으로 관찰하는 것조차 어려웠기 때문에 연구는 진전이 더뎠다.

이때 오토파지 현상에 주목한 사람이 오스미 교수였다. 그는 진핵생물 가운데 비교적 단순한 효모를 골랐다. 하지만 효모는 세포가 너무 작아서 그 안에서 일어나는 오토파지를 현미경으로 관찰하기가 쉽지 않았다. 당시 과학자들은 오토파지가 정말 효모에서도 일어나는 현상인지조차 의심했다.

난관에 봉착한 오스미 교수는 창의적인 방법을 떠올렸다. 효모에서 오토파지 현상을 교란시킨 뒤 현미경으로 관찰하는 것이었다. 그는 분해되지 않은 자가소포체가 효모 안에 남아 있는 경우가 있다는 사실을 발견했다. 여기에서 힌트를 얻은 오스미 교수는 효모에 일부러 돌연변이를 일으켜 오토파지를 제대로 하지 못하는 효모를 만든 뒤 관찰해, 자가소포체 안에 세포 구성요소나 소기관들이 분해되지 못하고 쌓여 있는 것을 확인했다.

오스미 교수의 효모 실험 결과. G는 골지체, V는 액포, AB는 자가소포체다. 그림 b와 d를 비교하면 자가소포체의 변화를 알 수 있다. <출처: Journal of Cell Biology, 1992, 119, 301-311>

1992년 오스미 교수는 효모에서 오토파지가 일어난다는 사실을 학계에 보고했다. 이듬해에는 같은 방법으로 오토파지가 일어나는 데 중요한 역할을 하는 유전자 15개를 찾았다. 유전자들은 자가소포체가 만들어지는 과정에 필요한 단백질을 만들었다.

그는 당시 아무도 관심을 가지지 않고 큰 의미를 두지 않았던 세포 내 또 다른 쓰레기 처리 시스템 연구에 뛰어들어 작용 과정과 관련 유전자를 밝히고 후속 연구를 할 수 있게 새로운 분야를 개척한 선구자다. ‘오토파지의 아버지’라는 별명을 얻은 이유다

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세포 내 오토파지 기작

고장 난 오토파지 고치면, 난치병 치료할까

오토파지는 우리 몸에서 항상 일어나고 있다. 우리 몸은 건강한 상태를 유지하기 위해 손상되고 노화된 단백질과 세포 소기관들을 꾸준히 분해한다. 그리고 일정량은 다른 곳에서 재활용한다. 오토파지는 우리 몸의 항상성을 유지하기 위해 평상시 매우 낮은 수준으로 일어나고 있는데, 스트레스를 받는 상황에서는 더욱 신속하게 활성화된다.

예를 들어 밥을 제때에 먹지 않아 영양분이 충분히 공급되지 않으면 우리 몸은 오토파지로 세포 내 구성요소들을 분해해 생존에 필요한 아미노산과 에너지를 얻는다. 또 몸속에 침투한 세균이나 바이러스를 오토파지를 통해 제거하기도 한다.

최근에는 오토파지에 이상이 생기면 헌팅턴 무도병과 치매, 파킨슨병 같은 퇴행성 뇌 질환과 암, 여러 대사 질환이 생길 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 오토파지가 필요한 시간에 적절한 장소에서 제대로 일어나지 못해, 기능적으로 변형된 단백질과 소기관들이 쌓여 세포의 항상성을 무너뜨리기 때문이다.

얼마 전 유명 연예인이 앓고 있다고 알려진 만성 염증성 장 질환인 크론병도 오토파지와 관련있다. 국내에서는 희귀한 병이지만, 미국에서는 환자가 70만 명이 넘으며 사망률도 상당히 높다. 최근 과학자들이 크론병 환자들의 유전자를 분석한 결과 오토파지에 관여하는 유전자에서 돌연변이를 발견했다.

일본 도쿄대 의대 세포생리학과 노보루 미즈시마 교수팀이 전자현미경으로 촬영한 오토파지. 쥐 배아의 섬유모세포에서 찾았다. 자가소포체 안에 노화한 소포체와 미토콘드리아가 보인다. <출처: Noboru Mizushima, et al, Nature Cell Biology, 12, 823–830>

과학자들은 오토파지의 기능을 다시 활성화시키면 이런 난치병들을 치료할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 실제로 다양한 임상 실험을 통해, 오토파지를 활성화시키거나 라이소좀의 작동 효율을 높이는 방법으로 병의 진행 속도를 늦추거나 치료할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 많은 과학자들이 오토파지 과정을 표적으로 하는 약물을 개발하고 있다.

하지만 우리는 오토파지에 대해 모르는 것이 너무 많다. 전세계적으로 오토파지에 대해 활발하게 연구한 지 아직 20년이 채 되지 않았기 때문이다. 최근에도 오토파지에 관여하는 유전자를 추가적으로 알아냈고, 또 조금씩 다른 여러 종류의 오토파지가 일어난다는 사실도 밝혔다.

이제는 오토파지가 일어나는 과정에서 중요한 역할을 하는 단백질을 밝힐 때다. 현재까지는 대부분 세포질에서 오토파지 단백질들이 어떻게 결합하고 기능하는지에 초점을 맞췄지만, 앞으로는 핵 내에서 어떤 유전자가 발현하고 전사 과정 중에 어떻게 조절되는지 밝혀야 한다. 핵단백질을 표적으로 하는 치료제가 오토파지 관련 질병에 더 안정적이고 지속적인 효과를 줄 것이라는 기대가 큰 만큼, 앞으로 오토파지를 조절하는 유전자 발현 조절 기전에 더 많은 연구와 관심이 필요하다.

자가소화작용(autophagy)은 세포 내 불필요하거나 기능이 고장난 세포소기관을 분해시키는 메커니즘을 말한다. 자가소화작용은 크게 거대자가포식, 미세자가포식, 샤페론 매개 자가포식으로 나눌 수 있다. 자가소화작용은 모든 진핵세포 안에서 발생하며 독성 단백질의 축척으로부터 세포를 보호하고 세포 내 항상성을 유지하는 데 필요하다.

자가소화작용의 역사

자가소화작용의 용어는 자신을(auto-) 먹는다(phagein)는 그리스어에서 유래되었다. 자가소화작용을 처음 관찰한 사람은 1962년 록펠러 대학(The Rockefeller institute)에 재직했던 키스 포터(Keith R. Porter, 1912- 1997)와 그의 학생인 토머스 애쉬포드(Thomas Ashford, 생몰년도 미상)다. 이 현상의 정확한 메커니즘은 30여 년이 지난 1990년대에 오스미 요시노리(大隅良典, 1945-) 박사에 의해 규명되었다. 오스미 박사는 세포가 스스로의 구성 요소를 소화하고 재활용한다는 메커니즘을 밝혀냈고, 그 공로를 인정받아 2016년 노벨 생리의학상을 수상했다.

자가소화작용의 종류

자가소화작용은 크게 3가지 종류로 나눌 수 있다.

거대자가포식(macroautophagy)

가장 일반적인 방식의 자가소화작용이다. 여러 종류의 스트레스와 불리한 환경에서 일어난다. 거대자가포식의 기질은 여분이나 손상 입은 소기관, 세포기질 단백질 그리고 외부 미생물이 포함된다. 기질은 세포기질의 이중막소포체인 자가포식소체(autophagosome)에 격리되어 액포(vacuole)의 가수분해효소(hydrolase)에 의해 분해된다. 분해된 생성물은 세포기질에 다시 방출되어 재활용되거나 에너지를 만드는 데 사용된다.

미세자가포식(microautophagy)

거대자가포식과는 다르게 기질이 액포의 함몰(invagination)에 의해 격리되어 절단, 분해된다.

그림 1. 두 가지 효모 자가소화작용의 개략적인 모식도

 

샤페론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy, CMA)

샤페론 매개 자가포식은 다른 자가포식과는 달리 샤페론(chaperone)이 중요한 역할을 한다. 기질은 샤페론인 Hsc70과 함께 복합체를 형성하며 샤페론을 인식하는 LAMP-2A(lysosomal membrane receptor lysosomal-associatged membrane protein 2A)에 의해 리소좀 안으로 격리되어 분해된다.

자가소화작용의 작용 기작

자가소화작용은 3단계로 진행된다. 영양소가 부족하거나 라파마이신(rapamycin)과 같은 자가소화작용 유도물질에 노출되면 세포 내에 신호가 전달되어 자가소화작용이 개시된다.

개시단계(initiation of autophagy)와 소낭 핵 형성(vesicle nucleation)

자가소화작용이 유도되면 ULK1의 탈인산화가 일어난다. ULK1은 ATG13, ATG101, FIP200과 복합체를 구성하고 mTORC1 복합체로부터 분리된다. ULK1은 활성화되어 ATG13과 FIP200을 인산화하여 자가소화작용이 개시된다.

Ambra1과 Becllin-1의 인산화를 통해 Beclin-1-Vps34 복합체의 활성을 증가시킨다. Vps34에 의해 생성된 PI3P는 DECP1와 WIPI를 활성화시켜 자가포식소체(autophagosome)의 형성을 유도한다.

소낭의 성장(vesicle elongation)

자가포식소체의 연장은 ATG12-ATG5-ATG16L과 LC3-PE의 두 가지 복합 단계를 통해 성립한다.

첫 번째 단계에서는 ATG7(E1-like ubiquitin-activating enzyme)과 ATG10(E2-like ubiquitin-conjugating enzyme)에 의해 ATG12가 ATG5와 결합된다. 이후 ATG16L과 결합하여 ATG12-ATG5-ATG16L 복합체를 형성하여 LC3-포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 결합에 참여한다.

LC3는 ATG4 단백질분해효소에 의해 Pro-LC3에서 생성되며 ATG7, ATG3, ATG12-ATG5-ATG16L에 의해 포스파티딜에탄올아민과 결합한다. 지질과 결합한 LC3는 자가포식소체의 막으로 이동하여 자가포식소체의 형성과 성장에 참여한다.

융합(fusion)과 분해(degradation)

성숙한 자가포식소체는 리소좀과 융합하여 자가용해소체(autolysosome)가 된다. 이 안에서 격리된 분자와 세포 내 기관들이 분해된다.

그림 2. 자가소화작용의 단계적 진행도

자가소화작용의 역할

자가소화작용은 에너지 대사에서 매우 중요한 역할을 한다. 세포 내에서 자가소화작용은 영양소가 부족할 때 에너지를 생성해서 대응하는 근본적인 체계이다. 생체 내의 관점으로 살펴보면 원생생물을 제외한 모든 동물에서 자가소화작용은 단순히 신진대사가 일어나는 장기 내 특정 기관의 영양소의 항상성에 영향을 줄 뿐만 아니라 내분비계를 통해 떨어진 조직이나 신체 전반에 모두 영향을 줄 수 있다. 결과적으로 자가소화작용에 문제가 생기면 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병 등을 포함한 대사장애로 이어진다.

그림 3. 신체 내 여러 기관에서 자가소화작용의 기능

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우리 몸은 

몸 안에서 필요 없는 세포인

쓰레기 세포와 독성물질을 정화시켜 

건강한 세포로 만드는 

자가 정화능력을 가지고 있습니다.

이러한 현상을 “오토파지 현상”이라고 합니다.

곡식위주의 채식을 소식하면

혈액과 장을

(디톡스)해독 해주고

오토파지가 활성화 되어서

죽은세포를 건강한 세포로

재활용하는 자가 정화를 합니다.

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예를 들어서 위 그림처럼 

1끼 소식을 하게 되면

오토파지 현상으로 인해 

몸이 깨끗해지고 건강해집니다. 

이 오토파지에 대해 좀 더 

자세하게 알아보도록 하겠습니다.

“오토파지(자가포식)”에

대해 알아보겠습니다.

오토파지(자가포식)란? 

세포 내에서 더 이상 필요 없어진 

구성요소나 세포 소기관을 분해해, 

다시 에너지원으로 

재생산하는 현상입니다. 

즉, 죽은 세포나, 노화세포, 

망가진 세포 등 

몸에 필요 없는 세포와 

필요 없는 단백질 등을 

“리소좀”이라는 재활용실에서 

분해를 시켜 건강한 세포로 

재활용하는 현상입니다.

 재활용실 “리소좀”이란?

리소좀은 단백질 분해 효소가 들어있는 

세포 내의 작은 주머니입니다. 

이 분해 효소들의 도움으로 

낡거나 손상된 조직, 음식 입자, 

박테리아, 바이러스, 세포 안에 

축적된 다른 노폐물이 

새로운 에너지로 재활용됩니다. 

오토파지 현상으로 새로운 세포를 

생성하기 위해서는 단백질이 필요할까요? 

물론 필요합니다.

하지만 우리 몸에서 단백질을 

얻을 수 있으므로 굳이 고기, 

우유(유제품), 생선 등의 동물성 식품으로

단백질을 섭취할 필요는 없습니다. 

동물성 식품을 섭취하지 않는 

채식주의자만 봐도 알 수 있습니다. 

일부 사람들이 생각하는 것과 달리 

채식주의자들은 동물성 단백질 

결핍을 겪지 않습니다. 

다른 방식으로 단백질을 얻기 때문입니다. 

연구결과에 의하면 채식주의자들도 

소화기 내에 동물성 식품을 

섭취했을 때와 비슷한 양의 단백질과 

탄수화물을 가지고 있다고 합니다. 

간단하게 말하면 

몸은 이전에 저장해두었던

손상된 세포와 자신의 단백질을 

사용할 수 있습니다.

그래서 세포에서 얻는 단백질을 통해 

몸은 스스로에게 충분한 

단백질을 제공합니다. 

때문에 단백질 섭취를 하지 않아도 

충분한 양의 단백질을 

몸 안에서 얻을 수 있습니다. 

고기와 치즈, 우유 등의 동물성 식품에서 

외부 단백질을 얻을 경우 

몸은 세포 재활용을 

할 필요가 없어지게 되고, 

자가포식과 세포재생 과정이 

이루어지지 않아서 

몸에 독소가 쌓이게 됩니다. 

그러므로 채식주의자가 아니더라도 

가끔은 동물성식품을 먹지 않는 날을 

갖는 것이 좋습니다. 

그렇다면 어떤 방식으로 

어떤 음식을 먹는 것이 가장 좋을까요? 

“소식”이 가장 좋은 방법입니다. 

세포를 재활용할 필요가 없기 때문입니다.

 반대로 절식(단식)을 하면?

절식(단식)을 하면 몸에 들어오는 

에너지가 줄어들게 되는데 

이 상황이 오랫동안 지속되면 

몸은 생존을 위해 

소비에너지를 줄이려고 합니다.

소비에너지를 줄이기 위해서 

몸에서는 먼저 중요하지 않은 

세포를 죽이게 됩니다.

이로 인해서 골다공증, 근육손실 등 

몸에 손상을 주게 됩니다.

그렇기 때문에 굳이 몸에 위험을 주는 

절식(단식)을 통해서

오토파지를 활성화시킬 필요는 없습니다.

이런 과식과 절식(단식)의 이유 때문에 

우리는 몸에 필요한 만큼의 양만 

먹어야 합니다.

하지만 문제는 우리가 몸에 필요한 양이 

어느 정도인지를 잘 모른다는 것입니다.

 그래서 우리는 불필요하게 많이 먹고 있습니다.

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이 상황을 막기 위해서는 

평소 양보다 적게 먹는 

소식을 하거나, 1끼를 간단한 것으로 

대체해서 먹는 등의 노력이 필요합니다. 

그렇다고 너무 적게 먹게 되면 

새로운 세포를 형성하는 데 

어려움이 발생합니다. 

새로운 세포를 생성하는데 

필요한 영양소가 오토파지 현상을 통해 

어느 정도 공급은 되지만 

우리가 필요한 만큼의 기운과 영양은 섭취를 

해주어야 하기 때문입니다. 

그렇기 때문에 질적으로 

영양이 있는 음식이나 식품으로

소식을 해야 합니다. 

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이렇게 1끼 소식을 하게 되면 우리 몸의 건강에 도움을 주는 

오토파지 현상이 발생합니다. 

소식을 통해 오토파지 현상이 

원활하게 이루어지면 우리 몸속의 (디톡스)해독도 가능합니다. 

오토파지 현상은 

쓰레기 세포를 분해해서 얻은  독성물질인 단백질을 이용해 

건강한 세포를 만드는 것이므로  몸의 독성물질을 없애줍니다. 

오토파지 현상이 제대로 이루어지지 않으면 

오토파지 현상을 통해 재활용되던 쓰레기 세포들이 몸 안에 축적이 됩니다. 

그래서 제2형 당뇨병, 파킨슨병, 노화 관련 질환, 암 등에 걸릴 수 있습니다. 

어떤 음식을 먹는 것이 좋을까요? 

가장 좋은 음식은 곡식 위주의 채식 생식입니다. 

곡식 생식에는 영양소가 풍부하게 고루 들어있어 오토파지 현상이 원활하게 

이루어지는 데 도움을 주기 때문입니다. 

곡식생식은, 

1. 종합영양제, 보약의 역할을 합니다.

인체의 5대 영양소인 탄수화물, 단백질, 지질,  무기질, 비타민을 골고루 함유하고 있어 

균형 있는 영양소를 공급하여 줍니다. 

2. 다이어트에 효과적입니다.

칼로리가 적고 포만감이 있어  소식을 하는 식습관을 가질 수 있습니다.

 그래서 다이어트에 큰 도움을 줍니다.

★ 적절한 체중을 유지해 주는  최고의 다이어트 식품입니다. 

3. 면역력 증진에 좋습니다.

4. 신장 기능을 좋게 합니다.

다량의 수용성 식이섬유가  피를 깨끗하게 해주며, 

신장에 부담을 덜어주어  신장 기능 개선에 도움을 줍니다. 

5. 섬유소가 들어있어 변비 완화에 좋습니다.

6. 항암효과에 좋습니다.

몸 안에 풍부한 산소를 공급하고 

혈액을 맑게 하고  노폐물을 배설시켜줍니다. 

7. 혈관질환 개선에 도움을 줍니다.

곡식을 생식으로 먹으면 곡식 속의 수용성 식이섬유나

다른 성분들이 막혀가는 혈관을  뚫어주는 역할을 합니다.

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 8. 특수 분쇄기로 미세하게 분쇄를 해서  소화력을 좋게 해주기 때문에 

위의 부담을 덜어주고,  위와 관련된 질병을 예방할 수 있습니다.

9. 해독제 역할을 합니다.

몸에 있는 노폐물을 배출하여 인체를 정화시키고 혈액을 맑게 해주어 

독소를 (디톡스)해독시켜주는  역할을 합니다.

10. 인체의 대사작용을 원활하게 해줍니다.

자연 미네랄이 풍부하게 함유되어 있어 

신체대사를 촉진시켜 줍니다.

이 외에도 많은 효능을 가지고 있으니

하늘건강법에서 추천해 드리는 곡식생식을 꾸준히 드셔보는 것이 어떠세요?

하루 1끼만 양보해서 곡식 생식을 드시면 더욱 건강해지실 거예요!!

과식을 하게 되면? 

몸에 영양소와 에너지가 

충분한 상황이 되기 때문에 

세포를 재활용하는 절약 반응인 

오토파지 현상이 발생하지 않습니다.